Obsah článku
Rakovina slinivky břišní patří k nejzákeřnějším diagnózám v onkologii – pětiletého přežití se dočká jen asi 13 % pacientů. Vědci z Univerzity v Chicagu teď zveřejnili v časopise Science Advances výsledky, které naznačují nečekanou cestu vpřed: přeprogramovanou probiotickou bakterii, která v těle sama najde nádor a přímo v něm spustí imunitní útok.
Proč slinivka odolává běžné imunoterapii
U melanomu nebo rakoviny plic moderní imunoterapie za poslední dvě dekády změnila prognózy k nepoznání. U slinivky stejné léky téměř nefungují. Důvod je strukturální: nádor je obklopen hustou vazivovou vrstvou, která fyzicky brání průniku imunitních buněk. Onkologové to označují jako „studené“ nádorové mikroprostředí – imunitní systém chce bojovat, ale k nepříteli se prostě nedostane.
Právě proto se chicagský tým vydal jiným směrem. Místo aby se snažil imunitní buňky dostat k nádoru zvenčí, rozhodl se aktivovat imunitní útok přímo uvnitř nádorové tkáně.
Bakterie jako navigátor i továrna v jednom
Klíčem k celé strategii je bakterie Bifidobacterium longum – druh, jehož některé kmeny jsou součástí běžných probiotických výrobků. Tato bakterie je takzvaný obligátní anaerob: přežívá jen tam, kde je kyslíku velmi málo. Zdravé tkáně jsou dobře prokrvené, imunitní systém Bifidobacterium rychle odstraní. Středové části nádorů jsou ale špatně zásobované a kyslíku se tam nedostává – pro tuto bakterii jde o ideální prostředí.
Vědci to ověřili přímým měřením. Po nitrožilní injekci se bakterie v pokusech na myších s podkožními nádory od prvního do sedmého dne nacházela výhradně v nádorové tkáni – ne v krvi, játrech, slezině, ledvinách, srdci ani plicích. V ortotopickém modelu rakoviny slinivky, kdy byl nádor zasazen přímo do slinivky myši, se bakterie opět hromadila přednostně v nádoru.
Co bakterie v nádoru vyrábí
Aby bakterie nebyla jen pasivním cestujícím, vložili do ní vědci gen pro výrobu upravené verze interleukinu-2 – signální molekuly, která aktivuje T lymfocyty, tedy imunitní buňky určené k likvidaci nádorových buněk. Standardní léčba interleukinem-2 sice existuje, ale ve vysokých dávkách nutných k systémovému účinku způsobuje závažné vedlejší efekty.
Proto vědci nesáhli po přirozené formě, ale po variantě nazvané SumIL-2. Ta cíleněji aktivuje CD8+ T lymfocyty – buňky, jejichž úkolem je nádorové buňky přímo zabíjet – a méně stimuluje regulační T buňky, které imunitní odpověď naopak tlumí. Celá konstrukce dostala název BifidoSumIL-2. Gen byl vložen do plazmidu, malého kruhového kousku DNA, který bakterii slouží jako nezávislý „výrobní návod“. V laboratorní kultuře zůstal plazmid stabilní po více než sedmdesát generací i bez antibiotické selekce.
Co se dělo uvnitř nádoru léčených myší
Myším byly podány tři nitrožilní dávky ob den. Nádory léčených zvířat rostly prokazatelně pomaleji a jejich vnitřní složení se proměnilo: obsahovaly více aktivovaných CD8+ T lymfocytů a celkové spektrum imunitních buněk se posunulo ve prospěch protinádorové aktivity. Vědci také zjistili, že účinek BifidoSumIL-2 závisí na dráze STING – vnitřním poplachovém systému vrozené imunity, který reaguje mimo jiné na přítomnost bakteriální DNA v buňce.
Krátkodobá snášenlivost léčby byla relativně příznivá: myši výrazně nehubly a sledované zánětlivé cytokiny se významně nezvýšily. Zvýšená hladina jaterního enzymu ALT oproti kontrolní skupině ale naznačuje, že otázka bezpečnosti bude muset být při dalším vývoji pečlivě sledována.
V kombinaci s chemoterapií nebo ozářením výsledky ještě lepší
BifidoSumIL-2 vědci testovali i v kombinacích, které onkologové v klinice skutečně používají. Při současném podání s chemoterapeutikem gemcitabinem byla nádorová zátěž výrazně nižší než u každé léčby zvlášť. Podobný efekt přineslo ozáření oblasti břicha. Testována byla také trojkombinace BifidoSumIL-2, ozáření a protilátky blokující protein PD-L1 – ta vedla k výraznému omezení nádorové zátěže, přestože přínos samotné anti-PD-L1 protilátky nad dvojkombinací nebyl statisticky průkazný.
„Potenciál kombinace je jedním z nejdůležitějších zjištění studie. BifidoSumIL-2 nefunguje jen samostatně – funguje s radioterapií, chemoterapií i imunoterapií,“ uvedl Ralph Weichselbaum z Chicagské univerzity.
Přístup „bakterie jako léčivo“ má delší historii, než by se čekalo
Myšlenka využít mikroorganismy k dopravení léčiva přímo do nádoru není zcela nová – první pozorování, že určité bakterie se přirozeně hromadí v nádorech, pochází z počátku dvacátého století. Moderní syntetická biologie ale teprve nedávno umožnila bakterie přesně přeprogramovat tak, aby vyráběly konkrétní terapeutické molekuly. Přístup označovaný jako „bugs as drugs“ – bakterie jako léčiva – přitahuje zájem právě proto, že silné imunomodulační látky soustředí přímo tam, kde jsou potřeba, namísto aby cirkulovaly v celém těle.
„Museli jsme dát dohromady lidi, kteří rozumějí bakteriím, lidi, kteří rozumějí nádorům, a lidi, kteří rozumějí imunitnímu systému,“ popsal mikrobiolog Mark Mimee z Chicagské univerzity.
Kdy by se léčba mohla dostat k pacientům
Studie je zatím výhradně preklinická – všechny experimenty proběhly na myších. Před případným použitím u lidí bude nutné zodpovědět otázky týkající se dlouhodobé bezpečnosti, chování léčby při opakovaném podání a stability v lidském organismu. Vědci také zvažují, zda by do budoucna mohlo být podání ústy namísto nitrožilní injekce, ale tuto možnost nynější studie nezkoumala. Přesný časový horizont klinických zkoušek zatím není znám.
Pro pacienty s pokročilým karcinomem slinivky, jejichž prognóza zůstává i v roce 2025 velmi nepříznivá, každý nový směr výzkumu představuje důležitou možnost. A strategie živého organismu, který sám hledá cíl a vyrábí léčivo až na místě, otevírá možnosti, které konvenční farmakologie jen těžko naplní.
